Hal ini juga yang membuat ia tidak memiliki kesulitan untuk menikmati hidup dan mengamati kehidupan orang-orang yang dilukisnya, yaitu di klub, di cafe, dan di panggung tari. Ketika de Toulouse-Lautrec menginjak usia 14 tahun, ia mengalami patah pada kedua kaki. Hal tersebut membuat ia memilih bidang yang tanpa harus menggunakan kakinya terlalu banyak, yaitu melukis. Ia menjadi tokoh yang penuh pengabdian terhadap pekerjaannya.
Gaya lukisannya beraliran impresionisme. Ia sering membuat lukisan dengan papan kayu bergaya Jepang. Hal ini menjadikannya pelukis yang khas dan original. Ia melakukan akrivitas melukisnya di daerah yang banyak dikunjungi orang, di tengah keramaian, misalnya di daerah Montmartre, seperti di Moulin Rouge. Objek lukisannya banyak bicara tentang dunia perempuan, misalnya ia melukis biduan-biduan, penari, artis sirkus, dan perempuan yang biasanya hadir di acara olah raga pacuan kuda.
Ia menggambarkan watak dan karakter objek yang ia lukis secara mendalam baik dengan melukis secara proporsional sesuai asli maupun dalam lukisan karikatur. Ia menciptakan kurang lebih 1000 lukisan dan 5000 gambar serta 350 poster selama hidupnya. Beberapa subjek yang ia lukis, biduan-biduan di kota Paris, Yvette Guilbert, Jane Avril, dan la Goulue. Toulouse-Lautrec juga mengerjakan lukisan yang diperuntukkan sebagai iklan atau reklame. Lukisannya sangat berpengaruh dalam dunia komersial.
